Forschung zu Regeneration bringt Hoffnung auf wirksamere Therapien

Eine im Journal Nature Communications veröffentlichte Studie, an der zahlreiche Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) des Krankheitsbereichs Regeneration and Organ Replacement (ROR) beteiligt waren, beschreibt einen bislang unbekannten Mechanismus in der Entstehung der Lungenfibrose. Die Arbeit zeigt, dass krankmachende Bindegewebsbestandteile nicht ausschließlich im Lungeninneren gebildet werden, sondern maßgeblich aus der Pleura stammen und dort über einen spezifischen Signalweg freigesetzt werden. Diese Erkenntnis eröffnet neue Ansätze für zukünftige Therapien und gibt Patientinnen und Patienten Hoffnung auf wirksamere Behandlungsoptionen.

Das Team der Forschenden konnte zeigen, dass die pathologische Gewebeveränderung nicht ausschließlich auf eine gesteigerte Synthese von Matrixproteinen durch Fibroblasten innerhalb des Lungengewebes zurückzuführen ist. Vielmehr entstammen zentrale Bestandteile der krankheitsrelevanten extrazellulären Matrix der Pleura. Immunzellen, insbesondere Alveolarmakrophagen, aktivieren über die Ausschüttung des Zytokins IL-18 die pleuralen Mesothelzellen, die daraufhin das proteolytische Enzym Cathepsin B freisetzen. Dieses Enzym spaltet Matrixkomponenten, die anschließend in das Lungeninterstitium diffundieren und dort die Fibroblastenaktivierung sowie den fibrotischen Umbau weiter verstärken. Damit wird ein bisher übersehener extrazellulärer Mechanismus in der Pathogenese der Lungenfibrose sichtbar.

Von besonderer Relevanz ist, dass eine gezielte Blockade dieses Mechanismus in präklinischen Modellen nicht nur das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten, sondern sogar zu einer Rückbildung der Fibrose führen konnte. Inhibitoren von Cathepsin B, beispielsweise über Vektor-vermittelte Expression von Cystatin A, verhinderten den unkontrollierten Einstrom pleuraler Matrixbestandteile und ermöglichten eine teilweise Regeneration des Lungengewebes. Damit zeigt sich erstmals, dass eine ursächliche Intervention nicht nur die Progression stoppt, sondern auch echte Ansätze zur Regeneration des geschädigten Lungengewebes eröffnet. Auch in Proben von Patientinnen und Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose ließ sich der beschriebene Mechanismus nachweisen, was die klinische Relevanz der Ergebnisse unterstreicht.

Diese Erkenntnisse eröffnen neue Perspektiven für therapeutische Strategien, die über die derzeit verfügbaren Antifibrotika hinausgehen. Während bestehende Medikamente den Krankheitsverlauf meist nur verlangsamen können, deutet der nun identifizierte Mechanismus darauf hin, dass eine ursächliche Intervention möglich ist, die nicht nur die Progression stoppt, sondern auch bestehende Schäden rückgängig machen könnte. Für Patientinnen und Patienten mit Lungenfibrose, deren Prognose bislang eingeschränkt ist, entsteht damit ein neuartiger Hoffnungsschimmer.

Darüber hinaus hat die Arbeit grundlegende Bedeutung für das Verständnis fibrotischer Erkrankungen insgesamt. Da ähnliche Prozesse der extrazellulären Matrix-Umlagerung auch in anderen Organen denkbar sind, könnte dieser Mechanismus ein generelles Prinzip der Fibroseentwicklung darstellen. Dies legt nahe, dass die Ergebnisse nicht nur die Behandlung von Lungenerkrankungen beeinflussen, sondern auch neue Ansätze für die Therapie fibrotischer Prozesse in Organen wie Niere oder Leber ermöglichen könnten.

Originalpublikation: Fischer, A., Han, W., Hu, S. et al. Targeting pleuro-alveolar junctions reverses lung fibrosis in mice. Nat Commun 16, 173 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-024-55596-x