Von STELLAR zu ZENITH: Sotatercept überzeugt auch bei fortgeschrittener PAH

ZENITH-Studie: Hoffnung für Patientinnen und Patienten mit schwerer PAH

Die ZENITH-Studie knüpft direkt an die zuvor veröffentlichte STELLAR-Studie (2023, ebenfalls NEJM) an, in der Sotatercept bei PAH-Patienten im früheren Krankheitsstadium (WHO-Funktionsklasse II/III) untersucht wurde. STELLAR belegte bereits eine deutliche Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und klinischer Parameter, sowie eine 84 % Risikoreduktion für Krankheitsverschlechterung.

Während STELLAR den Einsatz von Sotatercept im mittleren Krankheitsstadium validierte, zeigt ZENITH nun den Nutzen in der fortgeschrittenen Phase – und liefert erstmals harte klinische Endpunkte wie Sterblichkeit, Transplantation und Hospitalisierung. Die ZENITH-Studie untersuchte den Einsatz von Sotatercept bei 172 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener PAH und einem hohen Risiko innerhalb eines Jahres zu versterben. Alle Teilnehmenden erhielten bereits die maximal verträgliche Standardtherapie gegen PAH. Die Patientinnen und Patienten wurden zusätzlich entweder mit Sotatercept oder Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie war ein „harter“ klinischer Komposit-Endpunkt: Tod jeglicher Ursache, Lungentransplantation oder Krankenhausaufenthalt (≥24 Stunden) aufgrund von PAH-Verschlechterung.

Die Ergebnisse sind eindrucksvoll:

•    Nur 17,4 % der Patienten in der Sotatercept-Gruppe erlitten ein solches Ereignis, verglichen mit 54,7 % in der Placebo-Gruppe.
•    Das entspricht einer Risikoreduktion von 76 % (Hazard Ratio: 0,24; p<0,001).
•    Auch in den sekundären Endpunkten – wie Lebensqualität, körperlicher Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke), Biomarkern (NT-proBNP), pulmonalem Gefäßwiderstand – zeigte Sotatercept deutliche Vorteile gegenüber Placebo.

Studienabbruch wegen Überlegenheit der Studienmedikation

Aufgrund dieser Überlegenheit wurde die Studie auf Empfehlung des unabhängigen Data Monitoring Committees am 25. November 2024 vorzeitig beendet. Ein solcher Abbruch – nicht wegen Sicherheitsproblemen, sondern wegen ethisch nicht mehr vertretbarer Fortführung der Placebogruppe – ist selten und unterstreicht den medizinischen Durchbruch durch Sotatercept.

Ein neuartiger Wirkmechanismus – mehr als Vasodilatation

Sotatercept unterscheidet sich grundlegend von bisherigen PAH-Medikamenten. Während klassische Therapien vor allem auf die Erweiterung der Gefäße (Vasodilatation) abzielen, wirkt Sotatercept auf zellulärer Ebene gegen das krankhafte Gefäßumbaugeschehen (Remodelling) in der Lunge. Es balanciert das gestörte Verhältnis von Wachstums- und Hemmsignalen im TGF-β-Signalweg – einem zentralen pathobiologischen Mechanismus bei PAH. „Mit Sotatercept behandeln wir nicht nur Symptome – wir greifen in die Krankheitsmechanismen ein. Das ist eine völlig neue therapeutische Dimension bei PAH“, erklärt Prof. Hoeper.

Bedeutung für Betroffene: Neue Perspektiven in einer bislang unheilbaren Erkrankung

Trotz großer Fortschritte in der PAH-Therapie war die Prognose für viele Betroffene, insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung, bislang schlecht. Die beiden Studien STELLAR UND ZENITH konnten nun zeigen, dass Sotatercept eine hochwirksame neue Therapieoption für ein breites Spektrum von PAH-Patienten ist – von moderat Erkrankten bis hin zu Hochrisikopatienten.
„Wir stehen an einem historischen Wendepunkt in der PAH-Therapie. Sotatercept eröffnet uns die Möglichkeit, die Erkrankung auf völlig neue Weise zu kontrollieren – sogar bei den Patientinnen und Patienten, die bisher trotz maximaler Therapie als austherapiert galten,“ so Prof. Dr. Marius Hoeper, Letztautor der ZENITH-Studie und DZL-Wissenschaftler am Standort BREATH.

Quelle: Von STELLAR zu ZENITH: Sotatercept überzeugt auch bei fortgeschrittener PAH