Fibrosierende Lungenerkrankungen (auch „Interstitial Lung Diseases“; ILD, oder „Diffuse Parenchymal Lung Diseases“; DPLD) sind seltene Erkrankungen der Lunge, die sich durch eine Vielzahl auslösender Trigger (Stäube, Strahlung, akut-inflammatorische, rheumatische, medikamentöse Ursachen, idiopathisch), durch einen heterogenen Verlauf und am Ende vielfach durch eine zunehmende Vernarbung der Lunge kennzeichnen. Die betroffenen Patienten verspüren zunächst Luftnot unter Belastung und/oder einen trockenen Reizhusten. Mit zunehmender Schwere der Erkrankung nimmt die Luftnot dann zu und tritt bereits in Ruhe auf. Der Lebensradius nimmt erheblich ab und erlaubt im Endstadium nur noch minimale Belastungen. Die meisten Patienten sterben an den Folgen der Vernarbungen der Lunge, oft in Form von akuten Exazerbationen, die eine stationäre Behandlung notwendig machen.
Eine prototypische ILD-Erkrankung ist die Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF), die innerhalb der ILDs relativ häufig auftritt, sehr aggressiv verläuft, und deren Ursache hochwahrscheinlich im teils genetisch fixierten, teils durch Kontakt mit schädlichen Umwelteinflüssen bedingten, überschießenden, programmierten Zelltod der alveolären Epithelzellen Typ II (AEC2), den Deckzellen der Lungenbläschen, liegt. In den letzten 10 Jahren konnten für diese Art der Erkrankung drei antifibrotische Medikamente (Nintedanib, Pirfenidon und zuletzt Nerandomilast) erfolgreich klinisch überprüft werden. Allerdings sind diese Medikamente nicht in der Lage, das Voranschreiten der Erkrankung komplett zu stoppen, so dass für ausgesuchte Patienten die Lungentransplantation den einzigen kurativen Ansatz darstellt.
Diese Erkrankungen werden seit vielen Jahren intensiv am Zentrum für Interstitielle und Seltene Lungenerkrankungen der Justus-Liebig-Universität Gießen erforscht. Andreas Günther, Professor für Medizin und wissenschaftlicher Leiter des DZL-Krankheitsbereichs DPLD, sowie die DZL-Wissenschaftlerin Poornima Mahavadi sind die Letztautoren einer internationalen Studie, die im Journal Signal Transduction and Targeted Therapy veröffentlicht wurde. Die Studie wurde im Rahmen der Doktorarbeit von Bhavika Brahmanand Katariya in Zusammenarbeit mit weiteren DZL-Kolleg:innen der Standorte UGMLC und BREATH durchgeführt.
In der Studie wurde die Rolle eines RNA-bindenden Proteins namens „Fused in Sarcoma“ (FUS) bei der Lungenfibrose untersucht. FUS bindet RNA und beeinflusst deren Stabilität sowie die Aktivität der durch diese RNA kodierten Signalwege. Wie die Giessener Wissenschaftler:innen herausfanden, ist der zytoplasmatische Gehalt von FUS bei Patienten mit IPF deutlich erhöht. In Lungenfibroblasten bewirkte die Überexpression von FUS eine Verstärkung der Vernarbungsreaktionen, während ein Knockdown, also das Ausschalten des Gens, diese unterdrückte – vor allem die Proliferation der für die Vernarbung verantwortlichen Bindegewebszellen (Fibroblasten). Auch die Wirkung der beiden zugelassenen antifibrotischen Medikamente Nintedanib und Pirfenidon ist zumindest teilweise FUS-abhängig.
Durch hochmoderne, Genom-weite Analyseverfahren (CLIP-seq) konnten in IPF Lungenfibroblasten die durch FUS gebundene RNA und die durch diese regulierten Signalwege identifiziert werden. Hierunter waren etliche, die bekanntermaßen an der Vernarbungsreaktion beteiligt sind (z.B. Kollagene, TGF-b).
Unter Nutzung eines aktuell bereits in der klinischen Überprüfung bei ALS (Amyotrophe Lateralsklerose) Patienten stehenden Antisense Oligonukleotides ION363 konnten dann sowohl in IPF Fibroblasten, als auch in vitalem IPF Gewebe in 3D Kulturen, sogenannten high precision cut lung slices (PCLS), eine Unterdrückung des FUS Gehaltes und eine Reduktion profibrotischer Signalwege therapeutisch erzwungen werden. Interessanterweise konnte ebenfalls beobachtet werden, dass eine solche Runterregulation von FUS zusätzlich auch eine Re-Etablierung physiologischer Stoffwechselprozesse und -aufgaben in den alveolären Epithelzellen Typ II (AEC2) induziert, hier vor allem eine Normalisierung der Synthese des oberflächenaktiven Lipoproteinkomplexes namens „Surfactant“, der die Atmung unter normalen Druckverhältnissen im Brustkorb grundsätzlich ermöglicht. Schließlich konnte ebenfalls gezeigt werden, dass die ION363 vermittelte Runterregulation von FUS zu einer Verbesserung der regenerativen Kapazität des Alveolarepithels führte; dies wurde in einem in vitro Organoid-Assay (Alveolosphären-Assay) unter Verwendung von isolierten AEC2 von IPF Patienten ermittelt.
Laut Prof Günther sind die nun im Nature Journal publizierten Ergebnisse von außerordentlicher Bedeutung. Es wird zum ersten Mal nicht nur ein antifibrotisches, sondern auch ein epithel-protektives bzw. regeneratives Therapieprinzip erfolgreich präklinisch getestet und etabliert. Privatdozentin Frau Dr. Mahavadi ergänzt, dass die konsequente Nutzung von humanem, kultivierten Lungengewebe und isolierten Zellen von Patienten mit IPF – wie hier geschehen – hoffen lässt, dass sich die Übertragbarkeit solcher präklinischen Ergebnisse auf die Situation am Patienten verbessern lässt und zukünftig mehr klinische Studien erfolgreich sind als bis dato.
Originalpublikation: Katariya BB, Chillappagari S, Arnold L. Targeting fused in sarcoma (FUS): a novel antisense strategy for treating idiopathic pulmonary fibrosis. Signal Transduct Target Ther. 2026 Feb 26;11(1):70. doi: 10.1038/s41392-026-02585-9. PMID: 41741410; PMCID: PMC12936215.
