Neue Behandlungsoption für resistente Krebszellen

Es erscheint paradox, ausgerechnet ein Molekül, das Tumore resistent gegenüber Krebsmedikamenten macht, unterdrückt auch einen für die Tumorzellen überlebenswichtigen Mechanismus. Das berichten Professor Thorsten Stiewe, Wissenschaftler am DZL und seine Kollegen in Nature Communications.

Chemotherapien und sogenannte zielgerichtete Krebstherapien, die sich spezifisch gegen wachstumsfördernde Tumoreigenschaften wenden, haben sich in den letzten Jahrzehnten wesentlich verbessert. Trotzdem versagen sie noch immer bei fast der Hälfte aller Tumorpatienten. Denn Krebszellen sind sehr flexibel und können sich so verändern, dass sie resistent gegenüber den eingesetzten Medikamenten werden. Als Folge kommt der Tumor wieder, oder die Behandlung schlägt erst gar nicht an. Eine Hauptrolle bei der Resistenzentwicklung spielt deine Kinase mit Namenas Molekül mTOR -(mechanistic target of rapamycin)-Kinase). Bisher eingesetzte Wirkstoffe, die mTOR direkt hemmen, zeigten jedoch entweder kaum Wirkung oder hatten starke Nebenwirkungen. Forscher um den Marburger DZL-Wissenschaftler Professor Thorsten Stiewe haben nun einen Mechanismus entdeckt, mit dem man resistente Krebszellen mithilfe von mTORC1 knacken könnte.

Zentrale Schaltstelle

mTOR ist eine wichtige Schaltzentrale in Zellen und liegt in zwei unterschiedlichen Protein-Komplexen vor, mTORC1 und mTORC2. Sie reagieren auf viele Umwelteinflüsse, zum Beispiel Wachstumsfaktoren oder die Nährstoffsituation, um das Zellwachstum und den Zellstoffwechsel zu steuern. In einer wachstumsfördernden Umgebung wirft mTOR den Zellstoffwechsel an, so dass vermehrt Proteine, Lipide und Nukleotide produziert werden. Abbauende Vorgänge werden dabei gehemmt. Dazu gehört auch die Autophagie, bei der die Zellen Substanzen in das Zellinnere transportieren, zerlegen und recyceln.

Schwachpunkt Stoffwechsel

Professor Thorsten Stiewe und seine Kollegen konnten nun zeigen, dass die Autophagie überlebenswichtig für therapieresistente Tumorzellen ist. Denn dieser Mechanismus hilft ihnen, mit den Stoffwechselstörungen fertig zu werden, die Krebsmedikamente verursachen. Außerdem fanden sie heraus, dass eine dauerhafte Aktivierung von mTORC1 die Autophagie hemmt. Ohne Autophagie wird der Stoffwechsel der resistenten Krebszellen wieder angreifbar, sodass entsprechende Medikamente eine Energiekrise und schließlich den programmierten Zelltod auslösen können. Wirkstoffe, die mTORC1 dauerhaft aktivieren und damit die Autophagie hemmen, sind daher ein vielversprechender neuer Ansatz für Patienten mit Tumoren, deren Resistenz von mTOR abhängt.

Originalpublikation

mTOR-mediated cancer drug resistance suppresses autophagy and generates a druggable metabolic vulnerability. Gremke N, Polo P, Dort A, Schneikert J, Elmshäuser S, Brehm C, Klingmüller U, Schmitt A, Reinhardt HC, Timofeev O, Wanzel M, Stiewe T. Nat Commun. 2020 Sep 17;11(1):4684. DOI: 10.1038/s41467-020-18504-7.