Bei der Lungenerkrankung COPD ist das Recycling eines krankheitsfördernden Moleküls durch einen bestimmten Ionenkanal beeinträchtigt. Diesen möglichen Behandlungsansatz der COPD entdeckte ein internationales Forschungsteam, an dem auch Wissenschaftler des DZL und des Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) beteiligt waren.
DZL-Wissenschaftler Dr. Ali Önder Yildirim vom Helmholtz Zentrum München hat zusammen mit Prof. Christian Grimm und Prof. Martin Biel (beide Ludwig-Maximilians-Universität München) nachgewiesen, dass bestimmte Ionenkanäle in Immunzellen entscheidend an dem entzündlichen Geschehen bei einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) beteiligt sind. Möglicherweise könnten diese Ionenkanäle ein Angriffsziel für neue Therapien sein.
Alveolarmakrophagen sind Immunzellen, die auf der Oberfläche der Lungenbläschen vorkommen. Sie setzen verschiedene Botenstoffe frei, die Entzündungen fördern. Dazu gehört die sogenannte Makrophagenelastase MMP12. Von diesem Molekül war bereits bekannt, dass es die Entwicklung von Lungenemphysemen fördert, wenn zu viel von ihm vorliegt. Wie die Wissenschaftler nun in zwei unabhängigen Mausmodellen zeigen konnten, spielt der Ionenkanal TRPML3 bei der Regulation von MMP12 eine wesentliche Rolle: Der Kanal kommt in der Lunge fast ausschließlich in Alveolarmakrophagen vor. Wird er ausgeschaltet, zeigten die entsprechenden Knockout-Mäuse erhöhte MMP12-Level in der Lunge und entwickelten Lungenschäden. Wurden diese mit Tabakrauch oder Elastase behandelt– beides fördert COPD – verschlimmerten sich die Schädigungen.
Entzündung beeinträchtigt Wiederaufnahme
Mithilfe verschiedener Methoden untersuchten die Forscher daraufhin die Expression und Funktion von TRPML3 in der Lunge, um aufzuklären, wie die MMP12-Konzentration reguliert wird. „Zu unserer Überraschung fanden wir, dass bei COPD nicht die Sekretion von MMP12 beeinträchtigt ist, sondern die Endocytose. Durch die Entzündung wird also nicht mehr MMP12 ausgeschüttet, sondern die Wiederaufnahme von überschüssigem MMP12 durch TRPML3 funktioniert nicht genügend“, sagt Grimm. „Dazu passt auch, dass wir mithilfe der Patch-Clamp-Technologie nachweisen konnten, dass der Kanal vor allem in den sogenannten frühen Endosomen exprimiert wird, deren Funktion es ist, Partikel aufzunehmen.“
Der Vergleich von Proben menschlicher Patienten mit und ohne COPD zeigte, dass TRPML3 bei COPD-Patienten sehr stark hochreguliert ist, also verstärkt gebildet wird. Die Wissenschaftler gehen davon aus, dass der Körper auf diese Weise versucht, schädlichen Einflüssen entgegenzusteuern, indem möglichst viel von dem schädlichen MMP12 abgebaut wird. Insgesamt deuteten diese Ergebnisse demnach darauf hin, dass TRPML3 ein wichtiger Regulator der MMP-12-Aufnahme durch Alveolarmakrophagen ist und als therapeutisches Ziel für COPD dienen könnte.
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Originalpublikation: Spix B, Butz ES, Chen CC, et al. Lung emphysema and impaired macrophage elastase clearance in mucolipin 3 deficient mice. Nat Commun. 2022;13(1):318. Published 2022 Jan 14. doi: 10.1038/s41467-021-27860-x
Quelle: Pressemitteilung der LMU