Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg, Mitglied im Deutschen Zentrum für Lungenforschung, entdeckten einen neuen Mechanismus der Erbgut-Reparatur, der einen möglichen Ansatz zur Behandlung der Lungenfibrose bietet. Den molekularen Mechanismus beschreiben sie in der aktuellen Ausgabe des Fachjournals „Nucleic Acids Research“.  

Das körpereigene Protein RAGE (Receptor of Advanced Glycation Endproducts)*, das bisher meist negativ im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen und diabetischen Folgeschäden aufgefallen ist, spielt eine tragende Rolle bei der Reparatur von Schäden im Erbgut (DNA) – und kann offensichtlich auch die Ausheilung von Gewebeschäden in Folge von beschleunigter Zellalterung bewirken. Das hat das Forscherteam um Seniorautor Prof. Dr. Peter Nawroth, Ärztlicher Direktor der Universitätsklinik für Endokrinologie, Stoffwechsel und Klinische Chemie Heidelberg (DZL-Standort TLRC), nun herausgefunden.

Auf den möglichen therapeutischen Nutzen des Proteins stießen die Wissenschaftler bei Mäusen, die aufgrund eines genetischen Defekts kein RAGE bilden können: Diese entwickeln in Folge der eingeschränkten Erbgut-Reparatur u. a. ausgeprägte Vernarbungen in der Lunge, eine sogenannte Lungenfibrose. Nach Behandlung mit dem Protein heilten die Vernarbungen aus. „Das ist insofern erstaunlich, als dass man Fibrosen bisher als unumkehrbar angesehen hat. Mit RAGE könnten wir erstmals einen möglichen Ansatzpunkt zur Heilung dieser häufigen Gewebeschäden gefunden haben“, so Nawroth. „Viele Fragen – z.B. wie diese Heilung im Detail funktioniert – sind allerdings noch offen.“

Die Lunge ist besonders anfällig für Gewebeschäden, da sie über die Atemluft in ständigem Kontakt mit der Außenwelt steht und in besonderem Maße Umwelteinflüssen ausgesetzt ist. Im Tiermodell gelang es den Forschern, den bis dato noch unbekannten molekularen Mechanismus der DNA-Reparatur unter RAGE-Beteiligung aufzuklären und wichtige weitere Protagonisten zu identifizieren. Schleusten sie mit Hilfe veränderter Viren RAGE in die Lungen der Mäuse ein, normalisierte sich nicht nur die DNA-Reparatur: Zur Überraschung der Wissenschaftler regenerierte sich das vernarbte Gewebe und erhielt einen Teil seiner Funktionsfähigkeit zurück.

Die veröffentlichte Arbeit liefert nicht nur wichtige Erkenntnisse über den molekularen Zusammenhang zwischen der RAGE-vermittelten DNA-Reparatur, Zellalterung und Fibrose. „Erstmals ist möglicherweise eine molekulare Therapie zur Reparatur von Erbgut- und Zellschäden in der Lunge und damit zur Vorbeugung von Fibrosen oder Tumoren, die ebenfalls in Folge von DNA-Schäden auftreten, in greifbare Nähe gerückt“, erklärt Erstautor Dr. med. Varum Kumar (Universitätsklinik für Endokrinologie, Stoffwechsel und Klinische Chemie Heidelberg und Deutsches Zentrum für Diabetesforschung).

 

Weitere Informationen / Quellen:

* Das Protein RAGE spielt nicht nur bei Diabetes sondern auch chronischen und überschießenden Entzündungsreaktionen und Blutvergiftung (Sepsis), aber auch bei Alzheimer Demenz und der Krebsentstehung eine entscheidende Rolle. RAGE ist dabei hauptsächlich auf den Oberflächen von Gewebezellen und Zellen des Immunsystems aktiv. Im Inneren der Zellen dagegen, genauer gesagt im Zellkern, zeigt RAGE eine ganz andere Seite von sich: Hier ist es für die fehlerfreie Reparatur schwerer DNA-Schäden, der sogenannten Doppelstrangbrüche, zuständig, wie das Forscherteam herausfand. Bei diesen Schäden sind die beiden miteinander verknüpften und umeinander gewundenen Stränge der Erbinformation vollständig gekappt, ohne zeitnahe Reparatur würde die Zelle schnell zugrunde gehen.

Da die DNA in den Zellen ununterbrochen abgelesen und beansprucht wird, sind Schäden extrem häufig: In jeder Körperzelle kommt es rein rechnerisch mehrere tausendmal pro Tag zu Defekten in diesem lebenswichtigen Molekül. Störungen in den komplexen Reparaturmechanismen, beispielsweise weil die Zellen in besonderem Maße Giften aus der Umwelt oder schädlichen Stoffwechselprodukten ausgesetzt sind, können dazu führen, dass ganze Gewebeverbände rapide altern, degenerieren und vernarben. Beispiele sind die Leberfibrose bei Alkoholmissbrauch oder Netzhaut- und Nierenschäden bei der Diabetes mellitus. Derzeit gibt es keine brauchbaren Wirkstoffe, um Störungen dieser Reparaturmechanismen gezielt zu beheben und Gewebeschäden zu verhindern.

Publikation:

Kumar V, Fleming T, Terjung S, Gorzelanny C, Gebhardt C, Agrawal R, Mall MA, Ranzinger J, Zeier M, Madhusudhan T, Ranjan S, Isermann B, Liesz A, Deshpande D, Häring HU, Biswas SK, Reynolds PR, Hammes HP, Peperkok R, Angel P, Herzig S, Nawroth PP. Homeostatic nuclear RAGE-ATM interaction is essential for efficient DNA repair. Nucleic Acids Res. 2017 Oct 13;45(18):10595-10613. doi: 10.1093/nar/gkx705. PMID: 28977635

Zur Pressemitteilung des Universitätsklinikums Heidelberg

Fachlicher Ansprechpartner:

Prof. Dr. Dr. h.c. Peter Nawroth
Direktor, Klinik für Endokrinologie, Stoffwechsel und Klinische Chemie, Universitätsklinikum Heidelberg
Tel.: 06221 56-8601
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